Od cierpkiego „Co ty tu leczysz?” słynnego kolegi po fachu do unikalnych badań finansowanych przez Unię. Po latach starań profesora Sergiusza Jóźwiaka i jego współpracowników wystarczy nacisnąć guzik i lekarz ma raport pokazujący rokowania dla dzieci objętych badaniem
Do warszawskiego Instytutu Centrum Zdrowia Dziecka rodzice przywożą chore dzieci z całej Polski. Także te, które cierpią na stwardnienie guzowate. To dość rzadka choroba; rodzi się z nią jedno na sześć tysięcy dzieci. Odpowiedzialne są za nią mutacje genu TSC1 albo TSC2. Uszkodzone geny powodują powstawanie łagodnych nowotworów w różnych narządach: w mózgu, sercu, płucach, nerkach, na dnie oka, na skórze.
Chorobie w 90 procentach przypadków towarzyszy epilepsja. U 70 procent małych pacjentów pojawia się przed drugim rokiem życia, powodując znaczne zahamowanie rozwoju umysłowego. Jego stopień zależy od tego, kiedy wystąpiły pierwsze objawy – im wcześniej, im mózg był bardziej wrażliwy i delikatny – tym gorzej, tym większe zniszczenia. Padaczka pojawiająca się w pierwszym roku życia prowadzi w 82 procentach przypadków do upośledzenia, u dużej grupy dzieci z ilorazem inteligencji poniżej 20. Niestety, jest wyjątkowo lekooporna. Walka z chorobą trwa latami, a przez ten czas rozwój dziecka opóźnia się coraz bardziej.
Dziećmi, które urodziły się z ową feralną mutacją genów, jeszcze niedawno opiekował się w Centrum Zdrowia Dziecka prof. Sergiusz Jóźwiak, neurolog dziecięcy, w latach 1997-2015 kierownik Kliniki Neurologii i Epileptologii CZD, a w latach 2009-2014 konsultant krajowy ds. neurologii dziecięcej.
– Pojawiały się u nas z reguły około piątego miesiąca życia z powodu wczesnodziecięcych napadów epilepsji – opowiada dr Jóźwiak, dziś kierownik Kliniki Neurologii Dziecięcej na Warszawskim Uniwersytecie Medycznym. – Napadom towarzyszyło zahamowanie rozwoju. Dzieci, które już zaczynały siadać, znowu się kładły. Takie, które zaczynały mówić – przestawały. Obserwowałem ten proces przez lata. Wiedziałem, że większość z nich w wieku kilku lat będzie miała głębokie opóźnienie rozwoju umysłowego i będzie niesamodzielna do końca życia. Znałem losy tych rodzin; wiele z nich się zresztą z tego powodu rozpadało. Dziecko było fizycznie zdrowe, ale często bez kontaktu emocjonalnego i intelektualnego – wspomina. – Mam pacjentkę, dziś już dorosłą, którą opiekuje się babcia, drobna starsza kobieta. Wnuczka ma cechy autystyczne i 130 kg wagi. Potrafiła wyrzucić lodówkę przez okno z pierwszego piętra, bo była głodna, a nie potrafiła się dostać do jedzenia – mówi.
Zatrzymać spiralę
Stwardnienie guzowate można zdiagnozować bardzo wcześnie – już w ciąży da się stwierdzić u płodu guzy. Jednak nawet u dzieci, u których udało się tak wcześnie rozpoznać chorobę, z leczeniem epilepsji czekano na pierwsze ataki. Bo jak można leczyć coś, czego nie ma?
– Nie dawało mi to spokoju – mówi dr Jóźwiak. – Czekaliśmy z leczeniem, mimo że wiedzieliśmy, że u 70 procent dzieci, które się rodzą ze stwardnieniem guzowatym, w ciągu 24 miesięcy pojawią się ataki epilepsji, które uszkodzą ich mózg. W 2007 zacząłem tym noworodkom, jeszcze przed jakimikolwiek napadami, robić regularne badania EEG – jedyne badania, które mogą wychwycić czynność napadową padaczki [elektroencefalograf odczytuje z powierzchni czaszki aktywność elektryczną mózgu – red]. Co się okazało? Że dokładnie u 70 procent z nich w drugim-trzecim miesiącu w EEG widać drobne zmiany. A kilka miesięcy później u tych samych dzieci pojawiają się ataki – opowiada Jóźwiak.
– „Czy nie dałoby rady zacząć leczenia wcześniej?” – pomyślałem. „Może nie trzeba czekać na drgawki, tylko zacząć leczyć już te drobne zmiany widoczne w EEG, skoro niechybnie prowadzą one u większości z nich do padaczki?”. Nikt tego do tej pory nie robił. Zdecydowałem się złamać pewien schemat, którego byłem, my wszyscy byliśmy uczeni: że nie leczy się padaczki, której nie ma. Nie było w ogóle takiego pojęcia: prewencja padaczki.
W 2011 roku w Centrum Zdrowia Dziecka zespół pod kierownictwem dr. Jóźwiaka zaczął leczyć 14 małych pacjentów w inny niż dotychczas sposób. Dzieci, wszystkie z wczesnym rozpoznaniem stwardnienia guzowatego, miały co cztery tygodnie robione EEG – od urodzenia aż do 24. miesiąca życia.
W grupie tej u czwórki dzieci (30 procent) zmian w EEG nie było, nie pojawiała się też później padaczka. U pozostałych dziesięciu (70 procent) – owszem. Kiedy tylko pojawiały się zmiany w zapisie EEG, podawano im lek przeciwpadaczkowy. U czterech z nich po pewnym czasie zapis EEG się normalizował i nie dochodziło w ogóle do objawów klinicznych padaczki. U sześciu dochodziło do napadów, ale były one łatwiejsze do opanowania, a rozwój dzieci mimo wszystko przebiegał prawidłowo.
– Leczenie prewencyjnie spowodowało, że część dzieci w ogóle nie rozwinęła padaczki, a część miała napady padaczkowe później, były one o wiele słabsze i łatwiejsze do wyleczenia, a zmiany nimi spowodowane częściej się wycofywały – tłumaczy dr Jóźwiak. – Wniosek był jasny: kiedy leczymy przed wystąpieniem objawów, spirala się nie rozkręca i nie dochodzi do bardziej zaawansowanych zmian.
Chłód środowiska
W 2008 roku na konferencji poświęconej napadom wczesnoniemowlęcym w Tokio dr Jóźwiak po raz pierwszy zaprezentował wyniki swoich badań. Odzew środowiska lekarskiego był chłodny. Kiedy omawiał je po raz kolejny na Europejskim Zjeździe Neurologów Dziecięcych w 2011 roku, jeden z najsłynniejszych epileptologów dziecięcych na świecie zapytał szorstko: „Co ty tu leczysz? Przecież tu nie ma jeszcze padaczki!”.
– Miał rację – padaczki, według oficjalnej definicji, jeszcze tu nie było – mówi Jóźwiak. – Środowisko lekarskie jest ostrożne. To zrozumiałe. Naszą zasadą jest primum non nocere – „po pierwsze nie szkodzić”. Musimy mieć pewność, że nowa metoda czy nowy lek jest sprawdzony. Bo nieraz pierwsze entuzjastyczne opinie o nowej metodzie leczenia okazywały się przedwczesne, a nowy wspaniały lek okazywał się mieć poważne skutki uboczne. Dlatego i wobec naszej koncepcji środowisko lekarskie było ostrożne. Nasza odwaga wynikała jedynie z głębokiego przekonania, że akurat tutaj, w tej chorobie, takie postępowanie jest niebywale słuszne. Ja osobiście byłem przekonany. Ale wiedziałem, że to nie jest koncepcja, z którą łatwo będzie się przebić.
Adres filmu na Youtube: https://www.youtube.com/watch?v=-S3XDn0zkfk
Najważniejsze pismo w tej dziedzinie – „Epilepsia” – odrzuciło ich artykuł na ten temat, ponieważ badanie nie zostało wykonane zgodnie ze standardami badań naukowych – brakowało randomizacji, dwóch grup pacjentów: prowadzonych nową i tradycyjną metodą.
– Tego nie mogłem zrobić – tłumaczy. – Byłem przekonany, że to jest właśnie słuszne leczenie. Jak mógłbym powiedzieć rodzicom: „Wasze dziecko będzie leczone starym, nieskutecznym sposobem, podczas gdy inne dzieci będą leczone nowym, skutecznym”? Skoro jednak konieczne było zrandomizowane badanie, postanowiłem zorganizować to w inny sposób. Znałem ekspertów od stwardnienia guzowatego z bardzo wielu ośrodków na świecie – od lat spotykaliśmy się przecież na tych samych konferencjach. Postanowiłem poszukać wśród nich sojuszników i namówić ich na wspólny międzynarodowy projekt, który udowodni, że mam rację.
Wszechstronne badania
Tak narodził się EPISTOP – międzynarodowy projekt finansowany przez Komisję Europejską, który miał dwa cele: udowodnienie, że leczenie prewencyjne jest skuteczne, a niejako przy okazji – zbadanie genezy epilepsji. Udział w projekcie wzięli eksperci z 16 europejskich ośrodków naukowych i szpitali klinicznych, między innymi: z Tor Vergata University Hospital we Włoszech, Necker Enfants Malades Hospital z Francji, Vrije Universiteit Brussel z Belgii czy Charité – Universitätsmedizin Berlin z Niemiec.
Część genetyczną projektu, jako partner pozaeuropejski, koordynował prof. Dawid Kwiatkowski, onkolog i genetyk, kierownik Zakładu Medycyny Translacyjnej i Genetyki z Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, odkrywca genu TSC1. Liderem był prof. Jóźwiak.
Projekt trwał ponad pięć lat, od 2013 roku do 2019, i potwierdził hipotezę o wyższej skuteczności prewencyjnego leczenia.
– Mieliśmy też unikalną możliwość, żeby zaobserwować, jak padaczka się rozwija – mówi Jóźwiak. – To było pierwsze tego typu badanie na ludziach – bardzo unikalne. Badaliśmy ponad setkę dzieci. Każde z nich zostało przebadane na wszelkie możliwe sposoby: EEG, badania kliniczne, testy psychologiczne. Badania DNA z sekwencjonowaniem całego genomu, ekspresja RNA i miRNA, białka. Projekt zakończył się w zeszłym roku, ale zebrane dane analizowane są do dziś i mam nadzieję, że przysłużą się kolejnym odkryciom.
Góra danych do zdobycia
W sumie zebrano 33 terabajty danych. W Centrum Zdrowia Dziecka musiał stanąć duży serwer do ich przechowywania. Przy tak ogromnej liczbie danych nie mogło się obyć bez algorytmów sztucznej inteligencji. Zajęła się tym polska firma Transition Technologies.
– Naszym zadaniem było znalezienie pewnych biomarkerów, które pozwolą wnioskować o ryzyku wystąpienia padaczki i zwiększą pewność, że warto podać leczenie prewencyjne – mówi Konrad Wojdan z TT. – Ogromnym wyzwaniem było dla nas to, że mieliśmy ponad 33 terabajty danych, a jedynie ponad setkę dzieci. Jak się odnaleźć w tej całej konstelacji dziesiątek tysięcy genów i białek? Jak to wszystko ze sobą połączyć? Jak w tym chaosie znaleźć pewne zależności?
– Zastosowaliśmy metody uczenia maszynowego – wyjaśnia. – Udało nam się zidentyfikować najważniejsze biomarkery i stworzyć wytrenowany na nich klasyfikator, który przewiduje, czy u dziecka w ciągu dwóch lat rozwinie się padaczka. Kluczową sprawą w tej metodzie jest inteligentna redukcja przestrzeni cech. Ponadto w projekcie dostarczyliśmy zarówno system eCRF, czyli bazę danych, jak i warstwę graficzną, na której można wprowadzać dane. W tej chwili wystarczy nacisnąć guzik i lekarz ma do dyspozycji raport pokazujący rokowania dla dzieci objętych badaniem.
Zajęło im to rok, który upłynął na pracy przy kodzie i ścisłej współpracy z lekarzami i naukowcami.
– W tej chwili zaczęliśmy na tej bazie kolejny projekt związany z technikami sztucznej inteligencji – Epimarker – dodaje dr Jóźwiak. – Teraz tak trochę na oko decydujemy, kiedy zacząć leczenie. Ale nie jest to takie jasne, jaka zmiana w zapisie EEG kwalifikuje do podania leku, a jaka jednak jeszcze nie. Warto określić ten idealny moment. Liczę, że i w tym pomoże nam wkrótce SI.
Pionier, który nic nie odkrył
W 2020 roku dziecko, które zgłasza do Centrum Zdrowia Dziecka z wczesną diagnozą stwardnienia guzowatego, jest automatycznie obejmowane badaniami EEG co cztery tygodnie. Kiedy pojawiają się zmiany – dostaje lek. Takie postępowanie zalecają już rekomendacje europejskie.
– Rozesłaliśmy niedawno po świecie ankietę, w której przepytaliśmy około 70 ośrodków, jak leczą stwardnienie guzowate – opowiada dr Jóźwiak. – Okazuje się, że większość ośrodków wykonuje już regularne EEG, a połowa wprowadza leki przeciwpadaczkowe przed klinicznymi napadami. Jest postęp – cieszy się.
Najwcześniej, bo już w 2009 roku, docenili go sami pacjenci. Dr Jóźwiak dostał wtedy od amerykańskiego stowarzyszenia chorych na stwardnienie guzowate nagrodę Manuela Gomeza – pioniera leczenia tej choroby.
– Z punktu widzenia nauki to nic takiego – mówi. – Ani nie wykryłem nowego leku, ani nowej technologii. Jedyne, co zrobiłem, to wcześniej zastosowałem lek. Ale z punktu widzenia życia dziecka to ważne. Jakieś dwa lata temu byłem na Amerykańskiej Akademii Padaczki. Siedziałem przy stole z pewnym epileptologiem z Limy. Rozmawialiśmy sobie, a on mówi w pewnym momencie do mnie: „A słyszał pan, że można leczyć padaczkę jeszcze przed pierwszymi napadami? Zacząłem to robić i daje to znakomite efekty!”. „To miło…” – uśmiechnąłem się. Kiedy się dowiedział, że to ja, uściskał mnie i powiedział: „God bless you!”.
Read the English version of this text HERE